Trường THPT Mạc Đĩnh Chi được thành lập năm 2000, theo Quyết định số 2217/QĐ-UB ngày 20/11/2000 của UBND Thành phố Hải Phòng. Ban đầu trường là phân hiệu II của trường THPT Kiến Thụy, huyện Kiến Thụy, Hải Phòng , với diện tích khuôn viên là 01 ha. Năm học đầu( 2000 - 2001) trường có 16 lớp, 771 học sinh, Chi bộ có 03 đảng viên, 35 cán bộ, giáo viên, nhân viên được điều chuyển về từ trường THPT Kiến Thụy. Cơ sở vật chất ban đầu rất khó khăn: trường có 09 phòng học và một nhà Hiệu bộ. Do thiếu phòng, một số lớp phải học nhờ ở dãy nhà kho của Công ty Giống cây trồng Hải Phòng. Mặc dù vậy, thầy trò, nhà trường đã vươn lên hoàn thành tốt nhiệm vụ.
Năm 2004, được sự quan tâm của Sở GD&ĐT Hải Phòng, UBND huyện Kiến Thụy, trường được giao thêm 01 ha đất, xây mới hai dãy phòng học 3 tầng, gồm 18 phòng học và các phòng thực hành - thí nghiệm. Quy mô nhà trường có 24 lớp, 1138 học sinh và 45 cán bộ, giáo viên, nhân viên. Đến năm 2007, quận Dương Kinh được thành lập, trường thuộc địa bàn Phường Anh Dũng, Quận Dương Kinh. Do vị trí của nhà trường nằm trên địa bàn đông dân cư, tốc độ đô thị hóa và phát triển kinh tế cũng nhanh vì vậy quy mô nhà trường ngày càng lớn. Năm học 2007-2008, nhà trường có 39 lớp, 1833 học sinh và 95 cán bộ, giáo viên, nhân viên; đến năm học 2008 – 2009, trường có 40 lớp, 1878 học sinh, 104 cán bộ, giáo viên, nhân viên. Đặc biệt, năm học 2009 -2010, nhà trường tiếp nhận 05 lớp của trường THPT Trần Nhân Tông chuyển về nâng tổng số lớp lên 44 lớp, 1894 học sinh và 106 cán bộ, giáo viên, nhân viên. Năm học 2020-2021, nhà trường có 38 lớp với 1648 học sinh và 96 cán bộ, giáo viên, nhân viên.
Hiện nay, cơ sở vật chất của nhà trường khá đầy đủ, khang trang: diện tích khuôn viên của trường là 20.000m2, cảnh quan nhà trường "xanh - sạch - đẹp"; có đủ phòng học, nhà đa năng, các phòng thực hành - thí nghiệm Lý, Hoá, Sinh, thư viện, phòng vi tính, các phòng làm việc.
Hai mươi năm qua, nhà trường đã đạt được nhiều kết quả trong công tác giáo dục, đào tạo. Hơn 8650 em học sinh đã tốt nghiệp ra trường, có hàng trăm em học sinh đạt giải trong các kỳ thi học sinh giỏi thành phố, trong đó có 23 em đạt giải Nhất. Nhà trường có 22 thầy cô giáo có bằng thạc sĩ chiểm tỷ lệ 25 % tổng số cán bộ, giáo viên. Nhiều thầy cô giáo được công nhận danh hiệu giáo viên dạy giỏi cấp thành phố, chiến sĩ thi đua cấp cơ sở, Bằng khen của Bộ Giáo dục và Đào tạo, UBND thành phố Hải Phòng. Chi bộ Đảng ban đầu có 3 đảng viên, nay phát triển thành Đảng bộ và có 46 đảng viên, nhiều đồng chí đảng viên luôn hoàn thành xuất sắc nhiệm vụ, thực sự trở thành tấm gương sáng cho đồng nghiệp và học sinh noi theo.
Trong 20 năm xây dựng và phát triển, trường THPT Mạc Đĩnh Chi đã đạt được nhiều thành tích được các cấp, các ngành ghi nhận: Năm 2006 được Bộ GD&ĐT tặng Bằng khen, được công nhận trường chuẩn Quốc gia giai đoạn 2001-2010. Năm 2007 được Thủ tướng Chính phủ tặng Bằng khen. Năm 2010, Nhà trường đã được Nhà nước tặng thưởng Huân chương Lao động hạng Ba. Năm 2015 được Bộ GD&ĐT tặng bặng khen và được đánh giá đạt cấp độ 3, cấp độ cao nhất về kiểm định chất lượng giáo dục. Các tổ chức đoàn thể: Công đoàn và Đoàn Thanh niên nhà trường nhiều năm liền được Tổng Liên đoàn lao động, Trung ương Đoàn TNCS Hồ Chí Minh tặng Bằng khen.
Sau 20 năm phấn đấu không ngừng, trường THPT Mạc Đĩnh Chi khẳng định được vị trí của mình trong ngành giáo dục và đào tạo thành phố. Trên con đường tiếp theo dù còn nhiều khó khăn, song thầy và trò trường THPT Mạc Đĩnh Chi quyết tâm hoàn thành xuất sắc nhiệm vụ; đưa trường THPT Mạc Đĩnh Chi trở thành địa chỉ tin cậy của học sinh, các bậc phụ huynh và nhân dân thành phố.